В продолжение темы анализа нарушений, выявляемых при инспектировании производителей лекарственных средств на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), мы рассмотрим несколько нарушений, связанных со складскими зонами.

При рассмотрении данной темы мы воспользуемся следующими документами и материалами:

- Правила GMP, утвержденные Приказом Минпромторга России от 14 июня 2013 года № 916;

- Общая фармакопейная статья ОФС.1.1.0004.15 «Отбор проб»;

- Общая фармакопейная статья ОФС.1.1.0010.15 «Хранение лекарственных средств»;

- Приказ Минсельхоза России от 15 апреля 2015 года № 145 «Об утверждении Правил хранения лекарственных средств для ветеринарного применения»;

- материалы семинаров и статей, опубликованных в России.

 ВМЕСТИМОСТЬ СКЛАДСКИХ ЗОН

Складские зоны должны иметь вместимость, достаточную для упорядоченного хранения различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, продукции, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной. – п. 65. (3.18) Правил GMP 

Правилами GMP установлено, что помещения необходимо располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Все исходное сырье, упаковочные материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов. Согласно ОФС.1.1.0010.15, помещения для хранения должны быть оборудованы достаточным количеством шкафов, сейфов, стеллажей, подтоварников, поддонов. Не допускается размещение поддонов с лекарственными средствами в несколько рядов по высоте без использования стеллажей. В соответствии с Приказом Минсельхоза России № 145, поддоны могут располагаться на полу в один ряд или на стеллажах в несколько ярусов в зависимости от высоты стеллажа.

Cтеллажное хранение позволяет наиболее рационально использовать пространство складского помещения, при этом товары в упаковках не повреждаются под весом друг друга. Стеллажная система хранения позволяет организовать упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции, их погрузку и разгрузку. Поддоны с материалами или продукцией не должны находиться между стеллажами на полу, если при проведении картирования подобная загрузка помещения не проводилась.

Примеры выявляемых нарушений: «Склад не обладает достаточной вместимостью», «Склад не обеспечивает упорядоченное хранение сырья/материалов/продукции», п. 65. (3.18)., п. 142. (5.7).

НАДЛЕЖАЩИЕ УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При проектировании и оснащении складских зон необходимо предусматривать надлежащие условия хранения. Складские зоны должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то необходимо обеспечивать и проверять такие условия, а также осуществлять их мониторинг. – п. 66. (3.19) Правил GMP

Правилами GMP установлено, что планировочное решение и конструкция помещений должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания. Согласно ОФС.1.1.0010.15, устройство, состав, размеры площадей помещений для хранения, их эксплуатация и оборудование должны обеспечивать надлежащие условия хранения различных групп лекарственных средств. Стеллажи, шкафы и другое оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы обеспечить доступ к лекарственным средствам, свободный проход персонала и, в случае необходимости, доступность погрузочно-разгрузочных работ, а также доступность оборудования, стен, пола помещения для уборки. В помещениях для хранения лекарственных средств должен поддерживаться надлежащий санитарный режим. Отделка помещений для хранения лекарственных средств должна отвечать действующим санитарно-гигиеническим требованиям, внутренние поверхности стен и потолков должны быть гладкими, допускающими возможность проведения влажной уборки. Должны быть разработаны специальные инструкции по уборке разлитых или рассыпанных лекарственных средств с целью полного устранения и предотвращения загрязнения других лекарственных средств. В соответствии с Приказом Минсельхоза России № 145, полы в помещениях для хранения лекарственных средств должны быть сплошными, твердыми и ровными, иметь не образующее пыль покрытие, устойчивое к воздействию механической и влажной уборки с использованием дезинфицирующих средств, не должны иметь деревянных неокрашенных поверхностей.

На складах обычно делают бетонные полы с прочным верхним слоем. Пол должен быть стойким к истиранию, без трещин и щелей, ровным. Беспыльность и стойкость к истиранию покрытия пола очень важны: постепенно накапливающийся слой цементной пыли оседает на хранящихся материалах и продукции. При инспектировании складских зон уже стало привычным, что инспектор обращает внимание на наличие или отсутствие пыли, которая может покрывать металлические стеллажи. Однако вопрос об очистке потолков высокостеллажного склада еще многих застает врасплох. На складах с высокими потолками и сложными металлическими конструкциями довольно сложно проводить очистку потолков и светильников. Тем не менее эти поверхности должны также периодически очищаться. Для этих целей можно воспользоваться услугами специализированных клининговых компаний, которые используют специальное подъемное оборудование (лебедки, люльки, выдвижные лестницы и т.д.). Но передав обязанности по уборке склада клининговой компании, нужно не забывать о контроле за выполнением данных услуг и об обучении. Качество уборки склада должно проверяться сотрудниками производителя, должны вестись регулярные записи о проведенной уборке и о контроле ее выполнения. Инвентарь для проведения уборки склада должен быть соответствующим образом промаркирован, и он должен храниться в отведенном для него месте.

Примеры выявляемых нарушений: «Внутренние поверхности склада не гладкие, имеют повреждения, труднодоступные для очистки», п. 46.; «Уборка склада производится недостаточно эффективно», п. 66. (3.19); «Деятельность по уборке склада, которая передана другой организации на аутсорсинг, не контролируется надлежащим образом», п. 242. (7.4), «В план обучения не внесены сотрудники сторонней организации, выполняющей услуги по уборке склада», п. 33. (2.8); «Инвентарь и средства для уборки и очистки являются источниками контаминации», п. 84. (3.37).

Правилами GMP установлено, что все исходное сырье, упаковочные материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем. Рекомендуется, чтобы спецификации, установленные производителем лекарственных средств на исходное сырье, были согласованы с поставщиками. Согласно ОФС.1.1.0010.15, в каждом помещении для хранения необходимо поддерживать климатический режим, соблюдая температуру и влажность воздуха, установленные фармакопейной статьей или нормативной документацией на лекарственные средства. Надлежащее качество иммунобиологических лекарственных средств, безопасность и эффективность их применения обеспечивается системой «холодовой цепи».

Температура и влажность относятся к основным параметрам, контролируемым на складе. К сожалению, нарушения, связанные с мониторингом этих параметров, валидацией и температурно-влажностным картированием складских зон, все еще часто встречаются при инспектировании производителей лекарственных средств.

Примеры выявляемых нарушений: «Сырье/материалы/продукция не хранятся в условиях, установленных производителем», п. 142. (5.7); «Не проведена квалификация/повторная квалификация склада сырья/продукции, протоколы и отчеты не представлены», п. 22., п. 45. Приложения № 15; «Места расположения датчиков температуры/влажности на складе выбраны не в соответствии с анализом результатов первоначального картирования помещения», п. 49. (3.3); «Не определены время/температура нахождения термолабильных лекарственных средств вне установленных условий хранения», п. 76. (61) Приложения № 2, п. 1., п. 19. Приложения № 15.

Согласно ОФС.1.1.0010.15, маркировка влагочувствительных лекарственных средств, как правило, содержит указание: «Хранить в сухом месте». При хранении таких лекарственных средств необходимо создать условия, чтобы относительная влажность воздуха не превышала 50 % при комнатной температуре (при нормальных условиях хранения) или эквивалентном давлении паров при другой температуре. Выполнение требования также предусматривает хранение влагочувствительного лекарственного средства в воздухонепроницаемой (влагонепроницаемой) потребительской упаковке, обеспечивающей указанную защиту и соблюдение условий хранения при обращении лекарственного средства.

Среди опубликованных в апреле 2018 года на сайте Россельхознадзора ответов на некоторые часто задаваемые вопросы, приведен следующий комментарий к вопросу о критичности замечаний при несоблюдении условий хранения готовых лекарственных средств, в частности относительной влажности помещений («сухое место»): «Условия хранения готовых лекарственных препаратов должны соответствовать требованиям регистрационного досье. В случае если в регистрационном досье предусмотрено хранение лекарственного препарата в «сухом месте», то такие условия хранения должны быть обеспечены производителем лекарственного препарата. В том случае если инспектированию подвергаются лекарственные препараты в герметичной упаковке, исключающей воздействие влаги на препарат (герметично укупоренные флаконы, ампулы, бутылки и т.п.), производителем поданы документы на внесение изменений, касающихся условий хранения, в регистрационное досье и комиссии инспекторов представлены копии документов, подтверждающих, что данные документы приняты в работу Россельхознадзором, то комиссия инспекторов не будет полагать нарушением несоблюдение условий хранения «сухое место» для таких лекарственных препаратов. При этом вновь заявленные условия хранения по показателю относительная влажность должны соблюдаться».

Примеры выявляемых нарушений: «Не соблюдаются условия хранения готовой продукции, предусмотренные регистрационным досье на лекарственные средств (в частности, требование «Хранить в сухом месте»)» п. 5., п. 66. (3.19).

ЗОНЫ ПРИЕМКИ И ОТГРУЗКИ

В местах приемки и отгрузки должна быть обеспечена защита исходного сырья, упаковочных материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы таким образом, чтобы тару с поступающими исходным сырьем и упаковочными материалами можно было очищать перед складированием. – п. 67. (3.20) Правил GMP

Для защиты складских помещений от воздействия погодных условий в местах приемки и отгрузки применяются навесы и шлюзовая система. Ворота склада должны быть постоянно закрыты, исключая время разгрузки и погрузки. Если склад работает в довольно интенсивном режиме, то ворота могут оставаться открытыми более продолжительное время, поэтому на современных складах для таких случаев используют герметизаторы проема. Докшелтер (dockshelter) работает по принципу шлюза и способен надежно перекрывать зазоры, которые образуются между корпусом транспортного средства и непосредственно местом приемки или отгрузки.

Необходимость очистки тары с поступающими исходным сырьем и упаковочными материалами может возникнуть как в случае неблагоприятного воздействия погодных условий, так и при загрязнении во время предшествующего хранения и процесса транспортирования. Поэтому место приемки на складе должно быть оснащено инвентарем и материалами для проведения очистки тары. Это могут быть пылесос, салфетки, щетки, контейнеры для снятой внешней защитной пленки или упаковки и т.д. (промаркированный инвентарь, хранящийся в отведенном для него месте).

На складах необходимо иметь отдельную зону для накопления и хранения деревянных поддонов в контролируемых условиях. Необходимо получать деревянные поддоны из надежных источников, гарантирующих отсутствие в древесине, использованной для их изготовления, летучих химических загрязнений (таких как ТВА - 2,4,6 tribromoanisole). Устройства замены поддонов (pallet changer или pallet inverter) могут применяться не только для замены одного деревянного поддона на другой, но и для замены деревянного поддона на пластиковый.

Примеры выявляемых нарушений: «В месте приемки/отгрузки сырья/материалов/продукции не обеспечена надлежащая защита от воздействия погодных условий», п. 67. (3.20).

РЕЖИМ КАРАНТИНА И ДОСТУП К СКЛАДСКИМ ЗОНАМ

Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены, а доступ в них разрешен только персоналу, имеющему соответствующие полномочия. Любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность. – п. 68. (3.21) Правил GMP

Правилами GMP установлено, что поступающие исходное сырье, упаковочные материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование исходного сырья или разрешения на выпуск готовой продукции.

Режим карантина на складе может быть обеспечен различными способами, например: использование различных помещений - для хранения продукции и материалов, находящихся в разном статусе; использование цветной маркировки (например, по «правилу светофора») или цветной маркировки с административным разделением - для раздельных зон хранения в одном помещении. Если изменение статуса продукции и материалов поддерживается с помощью компьютеризированной системы, то она должна быть валидированной.

Доступ в складские зоны должен быть ограничен. На складах могут быть установлены интегрированные системы видеонаблюдения и охраны - для круглосуточного мониторинга за территорией. Для ограничения доступа в отдельные зоны в состав комплексных систем также могут входить автоматизированные устройства запрета или ограничения доступа (СКД - системы контроля доступа). Если контроль доступа поддерживается с помощью компьютеризированной системы, то она должна быть валидированной. Двери могут быть просто закрыты на ключ, но при этом нужно определить, где и как хранятся ключи, кто имеет право ими пользоваться. Должен быть определен список сотрудников, имеющих право находиться в складских зонах.

Примеры выявляемых нарушений: «Поступающие сырье/материалы не помещаются в карантин, действующий по принципу раздельного хранения/за счет организационных мер, и не содержатся в нем до получения разрешения на использование сырья/материалов», «Способ хранения продукции не позволяет гарантировать отпуск со склада только разрешенной к выпуску продукции», п. 68. (3.21), п. 140. (5.5), п. 194. (5.58).

ОТБОР ПРОБ НА СКЛАДЕ

Отбор проб исходного сырья и первичных упаковочных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. Отбор проб, осуществляемый в зоне хранения, должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию. – п. 69. (3.22) Правил GMP

Правилами GMP установлено, что производитель должен утвердить процедуры по отбору проб, содержащие сведения об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества. Согласно ОФС.1.1.0004.15, все операции, связанные с отбором проб, следует выполнять должным образом в отдельном помещении или специально отведенном месте с использованием надлежащего оборудования и инструментов для отбора проб. Методика отбора должна предусматривать предотвращение загрязнения лекарственных средств и материалов, из которых отбираются пробы, самих отбираемых проб, а также других лекарственных средств, материалов и окружающей среды. Для отбора проб применяют пробоотборники, соответствующие физическому состоянию, виду упаковки продукции, изготовленные из материала, который не загрязняет продукцию и не реагирует с ней.

Подготовку пробоотборников следует организовывать непосредственно в зоне отбора проб. Если их подготовка проводится в лаборатории отдела контроля качества, то необходимо четко регламентировать и осуществлять контроль за переносом инструментов до зоны отбор проб. Зона отбора проб исходного сырья и первичных упаковочных материалов должна быть сконструирована как классифицируемая зона, иметь воздушные шлюзы - для персонала и для передачи материалов. Класс чистоты зоны отбора проб должен соответствовать классу, который требуется для помещений или зон, где впоследствии эти сырье и материалы будут использоваться. Помещение отбора проб должно быть оснащено установкой однонаправленного потока воздуха. Отбор проб стерильного сырья и материалов, работа с которыми осуществляется в асептических условиях при отсутствии последующей стерилизации, должен осуществляться в зоне класса чистоты А с окружающей средой класса чистоты В. Инвентарь и материалы для проведения уборки в помещении отбора проб и для очистки оборудования и инструментов для отбора проб должен быть соответствующим образом промаркирован и храниться отдельно.

Примеры выявляемых нарушений: «Зона отбора проб на складе оснащена ненадлежащим образом, что может привести к загрязнению сырья/материалов, из которых отбираются пробы», «Не проводится микробиологический мониторинг воздуха в ламинаре для отбора проб сырья/материалов», п. 16. а (i); «Помещение для отбора проб стерильного сырья и материалов, работа с которыми осуществляется в асептических условиях, по результатам ежегодной квалификации аттестованы как помещения класса D», п. 4. (2), п. 5. (3).

Правилами GMP установлено, что отобранные контрольные образцы должны представлять собой представительную выборку серии исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции. Производитель должен утвердить процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждого контейнера исходного сырья. Контейнеры, из которых были отобраны пробы, должны быть промаркированы. На этикетке тары с отобранными образцами должны быть указаны ее содержимое, номер серии, дата отбора проб, а также обозначение упаковки, из которой эти пробы были отобраны. Согласно ОФС.1.1.0004.15, отбор точечных проб проводят подходящим пробоотборником с разных уровней: верхнего, среднего и нижнего слоев каждой отобранной упаковочной единицы. Отобранные образцы должны быть репрезентативными, то есть полученными с использованием такой процедуры выборки, которая гарантирует, что разные части серии или разные свойства неоднородной продукции представлены пропорционально. Репрезентативность отобранных проб - это основа для последующего получения репрезентативных результатов проведения аналитических испытаний.

Необходимо уделять особое внимание процедурам закрывания контейнеров после их вскрытия при отборе проб. При общих принципах оборачиваемости складского запаса (FIFO/FEFO), со склада в производство первыми должны передаваться контейнеры, целостность которых была нарушена при отборе проб.

Примеры выявляемых нарушений: «Отобранные контрольные образцы не представляют собой представительную выборку серии упаковочных материалов», п. 215. (6.12); «Не обеспечивается репрезентативность проб при отборе образцов исходного сырья», «Представленные пробоотборники не позволяют отобрать представительную пробу исходного сырья», п. 7. (4) Приложения № 8.

ХРАНЕНИЕ ЗАБРАКОВАННЫХ, ОТОЗВАННЫХ И ВОЗВРАЩЕННЫХ СЫРЬЯ И МАТЕРИАЛОВ

Для хранения забракованных, отозванных или возвращенных исходного сырья, упаковочных материалов или продукции должны быть предусмотрены изолированные зоны. – п. 70. (3.23) Правил GMP 

Правилами GMP установлено, что отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Отозванную продукцию необходимо промаркировать и хранить отдельно в безопасной зоне вплоть до принятия решения о ее дальнейшем использовании или уничтожении.

На складе могут быть выделены отдельные закрытые стеллажи, изолированные физически (например, сеткой Рабица), что исключает доступ к хранящимся там забракованным, отозванным или возвращенным исходному сырью, упаковочным материалам или продукции. Размер изолированной зоны должен быть достаточным для хранения всей серии. При инспектировании производителей лекарственных средств инспектора обращают внимание на то, что требование наличия на складах изолированных зон относится в т. ч. и к полностью компьютеризированным системам хранения (которые, изначально должны быть валидированными).

Примеры выявляемых нарушений: «На складе отсутствуют изолированные зоны для хранения забракованных/отозванных/возвращенных сырья/материалов/продукции», п. 70. (3.23).

ХРАНЕНИЕ ВЫСОКО АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Высоко активные вещества и лекарственные средства, в отношении которых нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные условия хранения, должны храниться в безопасных и защищенных зонах. – п. 71. (3.24) Правил GMP 

Согласно ОФС.1.1.0010.15, при устройстве помещений и организации хранения опасных лекарственных средств необходимо руководствоваться требованиями федеральных законов и нормативных правовых актов Российской Федерации. Хранение наркотических и психотропных лекарственных средств должно осуществляться в соответствии с федеральными законами и нормативными правовыми актами Российской Федерации. В соответствии с Приказом Минсельхоза России № 145, отдельно от других групп лекарственных средств хранятся: наркотические и психотропные лекарственные средства, прекурсоры; сильнодействующие и ядовитые лекарственные средства, находящиеся под контролем в соответствии с международными правовыми нормами.

ХРАНЕНИЕ ПЕЧАТНЫХ УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Должно быть обеспечено безопасное и надежное хранение печатных упаковочных материалов, так как они считаются критическими для обеспечения соответствия лекарственного средства установленным требованиям. – п. 72. (3.25)

Правилами GMP установлено, что печатным материалам необходимо уделять особое внимание. Они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной процедурой.

Безопасные условия хранения печатных материалов могут быть обеспечены различными способами, например: использование отдельного помещения для их хранения; выделение закрывающейся на ключ зоны или использование закрывающихся на ключ шкафов для их хранения в общей зоне. На одном поддоне нельзя хранить этикетки для разной продукции. При возврате на склад необходимо производить подсчет возвращаемых упаковочных материалов.

Складские зоны играют существенную роль в системе обеспечения качества фармацевтического предприятия. При инспектировании производителей лекарственных средств на соответствие требованиям Правил GMP многие аспекты функционирования склада контролируются также строго, как и при проверках производственных зон и зон контроля качества. Помимо приведенных в данной статье аспектов, при подготовке складских зон к инспекции необходимо также уделять внимание и другим важным вопросам, например: освещение и вентиляция в помещениях; обеспечение защиты помещений от проникновения в них насекомых или животных; калибровка и проверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов; проверка целостности упаковки и пломб, соответствия указанных в накладной сведений этикеткам поставщика в каждой поставке; взвешивание исходного сырья на складе и его выдача в производство; маркировка; документация; обучение персонала и т. д.