Почти год тому назад мы начали рассматривать тему подготовки производителей лекарственных средств к инспектированию на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). Сегодня мы хотели бы поделиться опытом нашей компании в прохождении российских проверок. Также мы рассмотрим последние результаты деятельности российских регуляторных органов и уполномоченных учреждений, направленной на инспектирование производителей лекарственных средств. Основной акцент будет сделан на результаты инспектирования иностранных производителей ветеринарных препаратов.
I. ОПЫТ В ПРОХОЖДЕНИИ ИНСПЕКТИРОВАНИЯ
Торговое представительство нашей компании в России выступило заявителем о выдаче GMP-заключения для двух своих производственных площадок в Венгрии и во Франции, а также для площадки контрактного производителя (СМО) в Румынии.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ВИЗИТЫ
Визиты специалиста российского представительства на производственные площадки включали в себя элементы тренировочного аудита (mock audit), изучение отчетов по результатам последних проверок (выполненный ранее экспертами ФГБУ «ВГНКИ»* анализ состояния производства наших площадок в Венгрии и во Франции), контроль выполнения корректирующих действий по устранению замечаний, а также обсуждение отдельных вопросов, связанных с предстоящей российской инспекцией.
Учитывая, что согласно статистическим данным, французские производители ЛС получают достаточно много отказов по итогам российских проверок, на площадку во Франции было организовано два предварительных визита. В ходе этих визитов мы обсуждали с ответственными сотрудниками площадки возможные причины отрицательных результатов инспектирования других производителей, рассматривали различные методы повышения эффективности работы во время предстоящей инспекции (организация работы сотрудников площадки, способы представления информации, улучшение коммуникаций с инспекторами). Кроме того, на площадке были еще раз проанализированы результаты обследования производства на соответствие требованиям GMP, проведенного ранее сотрудниками ФГБУ «ВГНКИ».
КОНСУЛЬТАЦИИ
В течение всего года для ответственных сотрудников площадок проводились консультации с использованием ряда презентаций: по общим вопросам инспектирования (ежемесячное обновление), по выявляемым во время российских проверок несоответствиям, по основным различиям между российскими Правилами GMP и Правилами EU GMP.
ПОДГОТОВКА ДОКУМЕНТОВ
В подготовку документов входило, в частности: корректировка перевода основного досье каждой из производственных площадок (SMF), перевод брошюр с информацией об общих правилах работы и техники безопасности на площадках, подготовка предварительного списка участников инспекций со стороны производителя, подготовка перечня основных документов по качеству с указанием их номеров и дат ввода в действие, подготовка копий регистрационных удостоверений и макетов печатных упаковочных материалов для заявленных к инспекциям препаратов.
РАБОТА С ПЕРЕВОДЧИКАМИ
Поскольку инспекционная комиссия включает в себя не менее двух человек, мы сразу решили для себя, что будем пользоваться услугами двух переводчиков на каждой проверке. При этом во время инспектирования на площадках также присутствовали специалисты российского представительства, которые помогали переводить специальные термины, правильно толковать требования действующего российского законодательства, объяснять и находить информацию в документах и регистрационном досье.
Следует отметить, что в последнее время наблюдается высокая активность различных агентств и отдельных переводчиков, некоторые из которых выступают независимыми консультантами в сфере GMP-инспектирования. Например, можно вспомнить выступление Любы Скибо, главного консультанта Skibo Regulatory Consulting, на прошедшей в Казани III Всероссийской GMP-конференции. Ее интересная презентация «Российские GMP-инспекции иностранных производителей с точки зрения независимого участника» была включена в мастер-класс, проводившийся в рамках «Дня лучших практик» [1].
Во время инспекции нашей площадки в Будапеште одним из переводчиков была Габриэлла, которая выполняла перевод с венгерского языка. Габриэлла - очень активный человек, она всегда старается обогатить свой словарный запас новыми профессиональными терминами (это очень важно для корректного перевода). Вторым нашим переводчиком была Валентина. В настоящее время она уже не работает, живет в Венгрии, но до этого она проработала на фармацевтическом заводе в Московской области четыре года, из них половину на производстве. Опыт нашей работы с Валентиной показал, что возраст переводчика не имеет значения, все зависит от энергии человека и его желания принять участие в интересном проекте.
При проверке нашей площадки в Либурне мы снова работали с Оксаной. Оксана - хорошо известный независимый профессиональный переводчик-консультант для фармацевтической и медицинской промышленности. Она сопровождала инспекции многих компаний, некоторые из которых входят в топ-50 мировых фармацевтических лидеров. Оксана - очень востребованный специалист по переводу с французского языка, поэтому найти в ее рабочем графике свободное время непросто. На инспекции нашей площадки она работала со своей коллегой Юлией.
На инспекции площадки контрактного производителя в Бухаресте мы работали с Анжелой. Она закончила Государственный университет медицины и фармакологии и является профессионалом в области здравоохранения (такое образование и опыт очень помогали ей при выполнении перевода). Мы очень признательны ей за то, что она нашла время для участия в нашем проекте. Помимо перевода с румынского, во время этой инспекции у нас был перевод с английского языка, что было немаловажно, так как при проверке контрактного производителя присутствовали представители держателя регистрационного удостоверения. Этот перевод качественно выполняла Ольга, которая в настоящий момент времени продолжает работать с нашей компанией.
Очень важно заранее предоставить переводчикам информацию, которая необходима им для выполнения услуг на высоком профессиональном уровне. Мы не только высылали им копию плана инспектирования на русском и английском языках, но также готовили для них отдельные небольшие презентации, по запросу предоставляли и другие документы (например, копию SMF, российские и локальные Правила GMP). Следует знать, что некоторые агентства по переводу отдельно оговаривают в договоре предоставление терминологического глоссария или иных справочно-информационных материалов.
РАБОТА С ИНСПЕКТОРАМИ
За время совместной работы с членами комиссий по инспектированию мы убедились в том, что инспектора ФГБУ «ВГНКИ» - это квалифицированные специалисты, способные в ходе GMP-инспекции качественно провести комплексную проверку деятельности производителя. Большинство экспертов этого уполномоченного учреждения могут не только грамотно работать с документами, но и имеют хорошие навыки межличностного общения. В первую очередь это относится к тем инспекторам, которые ранее работали на современных российских производственных предприятиях. Наши иностранные коллеги неоднократно подчеркивали высокий профессионализм российских специалистов.
ВЫВОДЫ
В целом, мы остались довольны рабочими отношениями, сложившимися во время проведения наших инспекций. С учетом полученного нами опыта, хотелось бы дать лишь несколько рекомендаций и предложений:
Компаниям, которые готовятся к инспекциям
- Стараться устранить как можно больше замечаний до окончания инспекции; не боятся показать все в деталях и аргументированно объяснять свою точку зрения; в некоторых случаях можно подготовить и предоставить инспекторам дополнительные обоснования/обзоры/анализы рисков.
- Уделять повышенное внимание информации в регистрационном досье (на площадке должно быть доступно содержание тех частей досье, которые касаются производства и контроля качества; ответственные сотрудники площадки должны знать, какие документы были зарегистрированы и представлены в досье).
Инспекторату
- После проведения инспектирования иностранного производителя ФГБУ «ВГНКИ» не предусматривает возможности представления каких-либо дополнительных материалов, которые по объективным причинам площадка не смогла представить во время инспектирования. То есть очень важно, чтобы все подобные материалы были представлены площадкой еще во время проверки. Поэтому было бы очень хорошо, если бы в инспекционном отчете упоминались все важные документы и материалы, которые были представлены инспекторам во время проверки (например, письменное обязательство руководства площадки по незамедлительному устранению выявленного нарушения, свидетельствующее о начале выполнения действий).
- Было бы очень эффективным, если бы при выявлении однозначно критического несоответствия, инспектора озвучивали это представителям площадки на завершающем совещании, чтобы площадка приступила к выполнению корректирующих действий без замедлений.
- Было бы очень полезным, если бы уполномоченное учреждение заранее информировало регуляторный орган страны, в которой планируется инспекция, чтобы он мог дать свои рекомендации о необходимости участия местного инспектората в наблюдении за проведением инспекции.
Себе самим
- Обращать больше внимания на корректность составления перечня продуктов (список препаратов, в отношении которых будет проводиться инспектирование), на проверку работы технического оборудования в помещении для совместной работы инспекторов и сотрудников площадки (проектор, кондиционер), на организацию ежедневных совместных совещаний c инспекторами/обзоров по итогам дня (управление временем).
II. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИНСПЕКТИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
РЕЗУЛЬТАТЫ ИНСПЕКТИРОВАНИЯ ИНОСТРАННЫХ ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ
Производители ЛС для медицинского применения
Результаты инспектирования производителей говорят о том, что в завершившемся 2018 году процент отказов в выдаче заключения увеличился: в 2016 году этот показатель составлял 20,7%, в 2017 году - 21,3%, а в 2018 году процент увеличился до 35,4% [2]. Таким образом, средний процент отказов по итогам более чем 1300 инспекций иностранных производственных площадок, выполненных ФБУ «ГИЛС и НП»** за 2016-2018 годы, составляет около 26%.
Производители ЛС для ветеринарного применения
Если в 2017 году процент отказов в выдаче заключения составлял 61% от общего количества выполненных инспекций (18), то по результатам 25 первичных проверок, проведенных за 11 месяцев 2018 года, этот показатель уменьшился до 48% (до ноября прошлого года процент отказов был даже ниже 40%, но после несколько последовательных отказов он снова увеличился). Средний процент отказов по итогам проведения ФГБУ «ВГНКИ» инспектирования в период с июня 2017 года по ноябрь 2018 года составляет более 50%.
В соответствии с графиком проведения инспектирования иностранных производителей ЛС для ветеринарного применения от 29.12.2018 года [3], наибольшее число заявок поступало для площадок, расположенных во Франции, Испании и США (см. диаграмму 1).
Диаграмма 1. Распределение числа заявок на проведение инспектирования по странам
В соответствии с графиком проведения инспектирования иностранных производителей на соответствие требованиям GMP от 10.01.2019 года [4], на первый квартал 2019 года запланированы инспекции 4 производственных площадок (одна из этих проверок - повторная).
Согласно данным реестра выданных заключений о соответствии производителя ЛС для ветеринарного применения требованиям правил GMP от 09.01.2019 года [5], наибольшее число инспекций (включая повторные проверки), было проведено во Франции, Испании, США, Великобритании и Бельгии. При этом анализ результатов первичных 43 инспекций, выполненных в период с июня 2017 года по ноябрь 2018 года, говорит о том, что чаще всего отказы получали производственные площадки, расположенные в США и Франции (см. диаграмму 2).
Диаграмма 2. Количество заключений и отказов по странам
Среди площадок ветеринарных производителей, проверенных в период с июня 2017 года по ноябрь 2018 года, все 5 площадок в США получили отказ в выдаче заключения, и только одна из 7 площадок во Франции получила положительное заключение. Если вернуться к результатам проверок производителей ЛС для медицинского применения, то за все время деятельности ФБУ «ГИЛС и НП» французские производители также получили достаточно много отказов по итогам 105 проведенных инспекций (29,52%). Но с проверками в США ситуация там отличается - в результате 87 выполненных инспекций отказ получили только 12 площадок, по 6,9% в последние два года [2]. Возможно, американские регуляторные органы USDA*** и FDA**** по-разному проводят со своими производителями работу по подготовке к инспектированию, хотя известно, что оба регулятора тесно сотрудничают на протяжении многих лет.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИНСПЕКТИРОВАНИЯ КОМПАНИЙ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ ИЗ BIG PHARMA
Big Pharma - так принято обозначать группу фармацевтических и биофармацевтических компаний, определяющих основные количественные и качественные параметры мирового лекарственного рынка.
Производители ЛС для медицинского применения
Сегодня для крупных иностранных фармацевтических компаний путь к российскому рынку может лежать через локализацию производства, что является компромиссным вариантом взятому Российской Федерацией курсу на импортозамещение. Согласно отчету об исследовании, подготовленному аналитической компанией EY, за 10 лет в период 2006-2016 гг. международные фармкомпании инвестировали в экономику России более 1,144 триллиона рублей [6]. Из этой суммы значительная часть была потрачена на различные формы локализации - строительство, расширение и модернизацию производства, трансфер технологий, обучение и переподготовка персонала. Можно сказать, что мировые производители ЛС для медицинского применения уже прочно обосновались в России.
По данным ФБУ «ГИЛС и НП», количество отказов в выдаче заключения компаниям из Big Pharma не превышает 16% [7].
Производители ЛС для ветеринарного применения
Среди крупнейших иностранных производителей ветеринарных препаратов можно выделить следующие компании: Zoetis, Boehringer Ingelheim Animal Health, MSD Animal Health, Elanco, Bayer Animal Health, Ceva Sante Animale, Virbac и Vetoquinol. Исторически и финансово рынок ЛС для ветеринарного применения довольно тесно связан с рынком ЛС для медицинского применения. Шесть из восьми приведенных выше компаний сегодня принадлежат или раньше принадлежали крупнейшим фармацевтическим гигантам, таким как Pfizer, Novartis, MSD, Sanofi, Eli Lilly, Bayer, Boehringer Ingelheim. То есть ключевые игроки рынка ветеринарных препаратов так или иначе связаны с Big Pharma.
Анализ результатов инспектирования производителей ЛС для ветеринарного применения говорит о том, что процент отказов в выдаче заключения производственным площадкам крупнейших иностранных производителей и их СМО превышает 50%. Такие результаты несколько удивляют, учитывая тот факт, что крупные международные компании обычно уделяют достаточно много внимания качеству своей продукции.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИНСПЕКТИРОВАНИЯ РОССИЙСКИХ ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ
Производители ЛС для медицинского применения
Основные требования к современной российской политике импортозамещения были точно сформулированы в Послании Президента России В.В. Путина Федеральному собранию от 4 декабря 2014 года: «Продукция наших поставщиков должна отвечать жестким условиям как по качеству, так и по цене. Кроме того, нельзя допускать и внутреннего монополизма».
Согласно данным реестра заключений GMP от 10.01.2019 года, последнее из заключений, выданных российским производителям ЛС для медицинского применения, имеет номер GMP-0034-000345/18 [8].
Производители ЛС для ветеринарного применения
Развитие российского производства ветеринарных препаратов является важной комплексной, межотраслевой задачей. Некоторые из последних опубликованных результатов проверок отечественных производителей выглядели не слишком оптимистично. Например, за период с 1 октября по 19 ноября 2018 года только одна из 9 проверенных площадок соответствовала лицензионным требованиям и условиям [9]; за период с 19 ноября по 3 декабря 2018 года только одна из 6 проверенных площадок соответствовала лицензионным требованиям и условиям [10]. Тем не менее, согласно данным реестра выданных заключений от 09.01.2019 года, Россельхознадзор выдал уже 8 заключений о соответствии российских производителей ветеринарных препаратов требованиям Правил GMP [5]. Три последних заключения были выданы в конце 2018 года, что, возможно, говорит о начале положительной тенденции.
Некоторые из российских производителей имеют даже по две лицензии. Например, руководитель отдела научных коммуникаций Научно-внедренческого центра «Агроветзащита (АВЗ)» Виктория Кузьмина недавно заметила: «Честно говоря, несмотря на то, что руководствовались требованиям к GMP производства по Приказу № 916 Минпромторга обе комиссии, инспекцию Минпромторга мы прошли как-то легче, с меньшим количеством замечаний, чем инспекцию Россельхознадзора. Теперь ответственность за две лицензии - на производство лекарственных средств для ветеринарного применения и препаратов медицинского назначения. В два раза больше возможностей и во много раз больше обязанностей…» [11].
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПРОИЗВОДИТЕЛЯМИ
Производители ЛС для медицинского применения
«Очень важно постоянно быть на связи с фармпроизводителем, своевременно давать актуальные разъяснения по всем вопросам, связанным с GMP-инспектированием, с другими экспертизами института, поэтому позиция прозрачности и доступности - самый правильный путь для грамотного и продуктивного взаимодействия всех участников отрасли», - так директор ФБУ «ГИЛС и НП» Владислав Шестаков прокомментировал подписание соглашения о сотрудничестве с Объединенным фармацевтическим порталом PharmaPharm [12].
Нужно признать, что сегодня ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России действительно является российским центром компетенций в области надлежащих практик, сохраняет свой научный потенциал на высоком уровне и использует в своей работе высокие технологии и новейшие методы. Инспекторат проводит открытые экспертно-консультационные семинары, активно сотрудничает с производителями и инспекторатами других стран, он одним из первых в мире ввел в практику приглашения коллег из других инспекторатов в качестве наблюдателей.
Производители ЛС для ветеринарного применения
В первые три квартала 2018 года Россельхознадзор и подведомственное ему ФГБУ «ВГНКИ» довольно тесно взаимодействовали с производителями по вопросам инспектирования, что было высоко оценено представителями бизнес-сообщества. К сожалению, за последние несколько месяцев нельзя отметить каких-либо значимых событий в этом направлении, хотя у производителей вряд ли уже закончились вопросы.
До настоящего времени на сайте уполномоченного органа были опубликованы два ответа на часто задаваемые вопросы. Вполне вероятно, что таких вопросов у производителей ветеринарных препаратов накопилось уже несколько больше. Например, на сайте ФБУ «ГИЛС и НП» опубликовано уже более 10 ответов на вопросы, связанные с инспектированием [13].
Следует отметить, что на сайте ФГБУ «ВГНКИ» уже дважды публиковались перечни наиболее часто встречающихся несоответствий при инспектировании производителей ветеринарных препаратов [14, 15]. Возможно, эти данные стоило бы также привести в разделе «Информация для заявителя» на сайте Россельхознадзора [16] и дополнить.
Например, в статье заместителя руководителя Образовательного центра по надлежащим практикам ФБУ «ГИЛС и НП» Владимира Орлова, опубликованной в журнале «Разработка и регистрация лекарственных средств» в 2017 году, для анализа нарушений была использована диаграмма Парето. Построение этой диаграммы позволяет определить, какие из категорий выявленных критических несоответствий вносят максимальный вклад в их общее количество [17].
Другим примером может служить презентация начальника Отдела экспертизы ФБУ «ГИЛС и НП» Натальи Новичковой, представленная в рамках конференции «Регистрация и оборот лекарственных средств в России и на территории ЕАЭС» в 2017 году, которая включала не только анализ выявленных несоответствий, но и о советы по подготовке площадки [18].
Было бы также полезным предоставить производителям конкретные рекомендации по подготовке к повторному GMP-инспектированию. Эта тема была хорошо раскрыта в статье главного специалиста Отдела инспектирования производств лекарственных средств ФБУ «ГИЛС и НП» Ивана Гуляева, опубликованной в осеннем номере журнала «Новости GMP» за 2018 год [19].
Мы будем надеяться, что эффективное сотрудничество регуляторного органа/уполномоченного учреждения с производителями продолжится в 2019 году. В ноябре 2018 года состоялись переговоры делегации экспертов ФГБУ «ВГНКИ» с руководством Центра ветеринарной биологии Министерства сельского хозяйства США. В завершение этой встречи заместитель директора ФГБУ «ВГНКИ» Михаил Матвеенко пригласил американских коллег принять участие в IV Всероссийской GMP-конференции, которая состоится в 2019 году [20]. Возможно, представители компаний-производителей ветеринарных препаратов также смогут принять участие в этой конференции.
III. ИЗМЕНЕНИЯ
В июне 2018 года Федеральным законом от 04.06.2018 года № 140-ФЗ были введены части 3 и 4 статьи 65 Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [21]. В частности, в этих частях статьи упоминается согласование с уполномоченным федеральным органом исполнительной власти срока устранения нарушений требований Правил GMP, которые были выявлены в ходе проведения инспектирования производителя лекарственных средств или осуществления лицензионного контроля в сфере производства лекарственных средств и привели или могут привести к производству лекарственных препаратов, причинивших или способных причинить вред жизни или здоровью граждан/животных (пункт 4).
В июле 2018 года был опубликован Проект новой «Методики определения размера платы за оказание услуги по инспектированию производителей лекарственных средств (для медицинского применения), производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации,…» [22]. В Проекте предлагается увеличить предельную стоимость инспектирования иностранных производителей до 4,8 млн рублей (согласно действующей методике, утвержденной Приказом Минпромторга России от 11 января 2016 года № 9, предельная стоимость составляет чуть более 2,8 млн рублей). Напомним, что, согласно методике, утвержденной Приказом Россельхознадзора от 25 ноября 2016 года № 865, предельная стоимость инспектирования иностранных производителей ЛС для ветеринарного применения составляет чуть более 3,5 млн рублей.
В сентябре 2018 года был опубликован Проект постановления Правительства Российской Федерации «О полномочиях Министерства промышленности и торговли Российской Федерации в сфере реализации промышленной политики в сфере обращения лекарственных средств для ветеринарного применения» [23].
В декабре 2018 года Министерство здравоохранения Республики Беларусь выдало первый Сертификат соответствия производителя требованиям Правил GMP Евразийского экономического союза [24]. Это первый Сертификат, выданный по итогам проведения фармацевтической инспекции иностранного производителя ЛС для медицинского применения в соответствии с «Правилами проведения фармацевтических инспекций», утвержденными Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 года № 83. Судя по форме выданного Сертификата, в один из его разделов могут быть также включены ветеринарные лекарственные средства. Напомним, что, положения Правил GMP ЕАЭС, касающиеся требований к производству ветеринарных ЛС, вступают в силу с 1 января 2021 года.
Эту статью хотелось бы завершить словами Вальтера Скотта о том, что «самое полезное в жизни - это собственный опыт». В 2018 году наша компания приобрела достаточно хороший опыт в прохождении GMP-инспектирования со стороны российских экспертов. В 2019 году мы хотим получить новый опыт, который может быть связан с расширением списка ЛС, на которые распространяется действие заключения о соответствии требованиям Правил GMP, и, возможно, с совместными проверками. Мы будем рады, если полученный нами опыт пригодится и другим компаниям-производителям лекарственных средств.
_____________________________________________________________________
*Федеральное государственное бюджетное учреждение «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов», ФГБУ «ВГНКИ» - учреждение, уполномоченное на проведение инспектирования производителей лекарственных средств для ветеринарного применения, производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации, на соответствие требованиям правил GMP
**Федеральное бюджетное учреждение «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик», ФБУ «ГИЛС и НП» - учреждение, уполномоченное на проведение инспектирования производителей лекарственных средств для медицинского применения, производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации, на соответствие требованиям правил GMP
***United States Department of Agriculture, USDA - Министерство сельского хозяйства США. В функции министерства входит исполнение политики в области сельского хозяйства и продовольствия, в том числе продовольственной безопасности, развитие сельских районов, финансирование научных исследований в области сельского хозяйства
****Food and Drug Administration, FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Управление занимается контролем качества пищевых продуктов, лекарственных препаратов, косметических средств, табачных изделий и некоторых других категорий товаров, а также осуществляет контроль за соблюдением законодательства и стандартов в этой области
ССЫЛКИ:
