Постановление Правительства РФ от 3 декабря 2015 года № 1314 утвердило Правила организации и проведения инспектирования производителей лекарственных средств на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), а также выдачи заключений о соответствии производителя указанным требованиям. Наличие аналогичного заключения, выданного уполномоченным органом страны производителя, не освобождает его от необходимости прохождения российской инспекции. Представители российских уполномоченных учреждений уже неоднократно обращали внимание производителей на то, что подготовка к данной инспекции должна проходить «как в стенах учреждений, так и на самой площадке». При этом отмечается, что «некоторые площадки просто не готовятся к инспекции», а подготовленность к визитам и сотрудничество с инспекторами производят хорошее впечатление: «Если площадка хорошо подготовлена, то и инспектору приятнее ее проверять, и сами производители себя чувствуют более уверенно». Что же подразумевается под этой подготовкой, и как сделать ее более эффективной? Попробуем разобраться, опираясь на советы различных регуляторных органов и уполномоченных учреждений.

ПЛАНИРОВАНИЕ ИНСПЕКЦИИ

В первую очередь, на производственной площадке должно быть назначено лицо, ответственное за подготовку к предстоящей инспекции.

На подготовительном этапе заявителю необходимо уделить внимание правильности составления заявления и корректности перечня продуктов, в отношении которых будет проводиться инспектирование, уточнить стадии производства и методы контроля.

Заявитель и площадка и должны понимать, когда нужно и можно подавать заявление, а когда следует подождать.

ПОДГОТОВКА ДОКУМЕНТОВ

Один из важных этапов - это подготовка документации. Предоставляемые документы должны быть комплектными, корректными и актуальными.

Основное досье производственной площадки (Site Master File, SMF) представляет собой документ, в котором описана организация производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с требованиями Правил GMP. Здесь содержится информация о политике и деятельности производителя по управлению качеством, о технологическом процессе и контроле качества при проведении операций, осуществляемых на данной производственной площадке, а также о каких-либо тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях.

Для инспекторов SMF является основным документом при подготовке к инспектированию. Информация, изложенная в основном досье производственной площадки, принимается во внимание при подготовке плана инспекции, расчете количества дней инспектирования, составе инспекционной группы. Перевод SMF на русский язык должен быть качественным - желательно убедиться в этом до передачи документа в инспекторат, так как при переводе могут быть допущены серьезные ошибки. Переводчики могут заранее ознакомиться с основными терминами и определениями правил GMP и использовать их правильно.

Основное досье производственной площадки является частью документации, относящейся к системе управления качеством производителя и должно регулярно обновляться с целью обеспечения его актуальности и отражения текущей деятельности производителя. Поэтому важно убедиться в том, что инспекторам будет передана актуальная версия SMF.

SMF включает ряд важных приложений, среди которых обычно выделяют следующие:

• копия действующей лицензии на производство лекарственных средств;
• перечень производимых лекарственных форм;
• копия действующего заключения о соответствии производителя требованиям Правил GMP;
• перечень исполнителей, выполняющих работы по договору;
• организационные схемы;
• планы производственных зон и общая схема производственных процессов для каждого типа продукции/лекарственных форм;
• схематические чертежи систем обеспечения;
• перечень основного технологического и лабораторного оборудования.

Каждое приложение к SMF может иметь свою дату вступления в силу, что позволяет осуществлять его пересмотр независимо от других приложений. 

Общие схемы производственных процессов (General flow charts of manufacturing processes) должны быть обязательно приведены для тех лекарственных средств, которые заявлены на инспектирование.

Схемы водоподготовки и систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (Heating, ventilation, and air conditioning, HVAC), схемы водоподготовки и других систем обеспечения (таких как системы подачи пара, сжатого воздуха, азота), планы и схемы помещений желательно также предоставлять в электронном виде.

В соответствии с требованиями Правил GMP, фармацевтическая система качества должна быть документально оформлена. Производитель должен утвердить Руководство по качеству (Quality Manual, QM) или аналогичный документ, содержащий описание системы управления качеством, применяемой в организации. Руководство по качеству может быть приложением к SMF или самостоятельным документом. Важно убедиться в том, что в QM описана ответственность руководства за наличие эффективной системы управления качеством. 

Ключевые элементы программы валидации должны быть определены и документально оформлены в Основном плане валидации (Validation Master Plan, VMP) или аналогичном документе. Основной план валидации может быть приложением к SMF, но обычно он является самостоятельным документом. Нужно убедиться в том, что перечень основного технологического оборудования и контрольного лабораторного оборудования приведен с обозначением критических единиц.

В любом случае, Руководство по качеству и Основной план валидации входят в перечень документов по качеству, которые будут рассматриваться в процессе инспектирования. Поэтому если оба эти документа уже будут переведены на русский язык, это поможет сэкономить время на их изучение инспекторами.

В число других документов, которые рекомендуется заранее подготовить и иметь в наличии перед инспекцией, входят материалы регистрационного досье для заявленных на инспектирование лекарственных средств (необходимо обратить внимание на спецификации и действующие макеты маркировки) и соответствующие соглашения (в случаях, если производство продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или разными производителями).

АНАЛИЗ НЕСООТВЕТСТВИЙ, ВНУТРЕННИЕ ПРОВЕРКИ И КОРРЕКТИРУЮЩИЕ МЕРЫ

Представители уполномоченных учреждений периодически приводят примеры несоответствий, которые часто выявляются во время проведения инспектирования, в частности:

• не соблюдаются условия хранения готовой продукции, предусмотренные регистрационным досье (не контролируются предусмотренные регистрационным досье условия хранения);
• отсутствует изолированная зона для хранения забракованных, отозванных или возвращенных исходного сырья, упаковочных материалов или продукции;
• спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы, промежуточную и готовую продукцию не содержат требуемой информации.

С целью проверки выполнения требований Правил GMP, производителем должна регулярно проводиться самоинспекция. В утвержденную программу самоинспекции можно включить отдельные вопросы, связанные с предстоящей российской инспекцией. Для дополнения программы можно использовать имеющуюся информацию о часто выявляемых несоответствиях.

Правила GMP позволяют производителю при необходимости проводить независимый аудит экспертами сторонних организаций. В качестве экспертов могут также выступать квалифицированные сотрудники российского представительства или локальной производственной площадки компании, знакомые с принципами фармацевтической системы качества и требованиями Правил GMP. В любом случае, предварительный визит на площадку поможет лучше разобраться в возможности и своевременности проведения инспекции. Компании, проводящие внутренний аудит, получают информацию о потенциальных рисках еще до визита инспекторов, тем самым обеспечивая себе большое преимущество.

Если в ходе такого визита или внутреннего аудита будут выявлены несоответствия, на площадке должны быть предприняты своевременные корректирующие действия. Чем раньше производитель самостоятельно выявит и устранит эти несоответствия, тем больше у него шансов успешно пройти инспектирование.

Необходимо помнить, что инспектора будут обязательно изучать отчет по результатам последней проверки. Поэтому при подготовке к инспектированию производитель должен проверить выполнение всех связанных с ней корректирующих и предупреждающих действий (CAPA). В рамках такого обзора следует также рассмотреть и другие участки (другие площадки), к которым эти действия могут быть также применимы.

Обмен «лучшими практиками» между различными участками или площадками может существенно повысить эффективность подготовки к инспекции.

ЛОГИСТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Не следует забывать и об общих вопросах, связанных с инспектированием, в частности это:

• подготовка визита инспекторов на площадку (предварительное обсуждение деталей поездки, предоставление пригласительных писем в случае необходимости оформления виз для инспекторов);
• подготовка помещения для совместной работы инспекторов и сотрудников площадки (помещение должно быть соответствующим по размеру, комфортным и укомплектовано необходимым оборудованием);
• информирование инспекторов об особенностях работы на площадке (общие правила работы и техники безопасности на площадке);
• организация доступности и эффективной работы всего ключевого персонала, который должен контактировать с инспекторами в процессе проверки;
• подготовка материалов для открывающей встречи (при необходимости, по всем крупным и важным вопросам можно подготовить отдельные презентации).

Следование лучшим традициям, приверженность инновациям и качеству являются залогом динамичного развития компании Сeva Sante Animale. Вопросам подготовки к инспектированию компания уделяет большое внимание. Качественная подготовка дает компании основание надеяться на положительную оценку регуляторными органами соответствия производственных площадок требованиям Правил GMP. Приведенные выше рекомендации можно использовать всем компаниям, которые готовятся к внешним инспекциям и желают повысить эффективность своей подготовки.