В апреле 2016 года начались первые проверки иностранных производителей ЛС для медицинского применения.

В 2017 году Минпромторгом было оформлено более 100 отказов в выдаче заключения о соответствии производителей требованиям Правил GMP в связи с серьезными нарушениями и несоответствием требованиям федерального законодательства и нормативно-правовой базы.

В июне 2018 года специалисты ФБУ «ГИЛС и НП» провели уже тысячную инспекцию иностранных производителей.

10 сентября 2018 года на официальном сайте Минпромторга в государственном реестре заключений о соответствии производителей требованиям Правил GMP была размещена информация о выдаче 849 заключений и 306 отказах в выдаче заключений иностранным производителям. Если говорить о российских производителях, то 10 сентября 2018 года в реестре была размещена информация о выдаче 287 заключений.

Что дальше? Как известно, Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза были утверждены решением ЕЭК от 3 ноября 2016 года № 77. Основой для разработанных Правил GMP ЕАЭС стали европейские Правила GMP редакции 2014 года.

Правила проведения фармацевтических инспекций были утверждены решением ЕЭК от 3 ноября 2016 года № 83. В июне 2018 года в Турции сотрудники ФБУ «ГИЛС и НП» провели совместную учебную GMP-инспекцию с представителями регуляторных органов республики Казахстан и республики Кыргызстан.

На прошедшей недавно в Казани III Всероссийской GMP-конференции член Коллегии по техническому регулированию Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) Валерий Корешков сказал: «ЕЭК завершила формирование единого рынка лекарств Евразийского экономического союза». Он также отметил, что полностью проработано проведение инспектирования по правилам GMP Союза. Производитель, готовый пройти соответствующую процедуру, может направить заявку в любой из инспекторатов стран ЕАЭС. Две первые заявки на проведение такого инспектирования приняты в Беларуси. По уточнению начальника отдела фармацевтической инспекции МЗРБ Елены Александровой, в фармацевтический инспекторат Республики Беларусь к началу августа 2018 года поступило уже 6 заявок на проведение инспектирования в рамках ЕАЭС.

В июне 2017 года начались первые проверки иностранных производителей ЛС для ветеринарного применения.

Среди 18 проинспектированных в 2017 году площадок только 7 (или 39%) соответствовали требованиям Правил GMP.

Анализ данных по количеству выданных заключений/отказов показывает, что наиболее часто отказы получали производственные площадки, расположенные в США, Франции и Италии.

Однако при анализе данных по инспектированию производителей ветеринарных препаратов следует учитывать тот факт, что выполненных проверок было не так много, как проверок производителей ЛС для медицинского применения (на текущий момент времени в графике проведения инспектирования иностранных производителей, опубликованном на официальном сайте Россельхознадзора, значатся около 60 решений об инспектировании). В частности, среди проинспектированных производственных площадок были только две площадки в Китае и только одна площадка в Италии. Тем не менее, производителям ветеринарных препаратов рекомендуется также обратить внимание и на результаты анализа данных по инспектированию производителей ЛС для медицинского применения (частота отказов в выдаче заключения, количество замечаний по странам). Возможно, при подготовке к инспектированию следует уделять больше внимания таким немаловажным деталям, как качество перевода, своевременность предоставления запрашиваемой инспекторами информации, доступность экспертов в конкретных областях (Subject Matter Experts, SME), ежедневные совместные совещания c инспекторами.  

Проанализировав данные о наиболее часто встречающихся несоответствиях при инспектировании производителей, которые были представлены ФГБУ «ВГНКИ» в разное время (октябрь 2017 года, май 2018 года и август 2018 года), можно выделить следующие несоответствия требованиям пунктов Правил GMP:

- не соблюдаются требования регистрационного досье в части методов контроля качества - п. 5, 218. (6.15);

- не соблюдаются условия хранения лекарственных препаратов - п. 66. (3.19), 142. (5.7);

- спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы, промежуточную и готовую продукцию не содержат требуемых пунктов или соответствующих ссылок - п. 112 (4.14), 113. (4.15), 114. (4.16);

- в программу последующего изучения стабильности не включены по одной серии лекарственных препаратов в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки - п. 232. (6.29);

- при выполнении асептических процессов не проводится микробиологический мониторинг всеми предусмотренными способами - п. 25. (18) Приложения №1;

- валидация процессов, проводимых в асептических условиях, выполнена ненадлежащим образом - п. 73. (66), 74. (67), 75. (68) Приложения №1;

- не определены время и температура нахождения термолабильных биологических (в том числе иммунобиологических) лекарственных средств вне установленных условий хранения (Time Out of Refrigeration, ToR) -   п. 76. (61) Приложения №2;

- на площадке не осуществляется хранение контрольных образцов первичных упаковочных материалов – п. 6. (2.2), 21. в) (7.2.3.) Приложения №18 (19).

Выше перечислены только те типичные несоответствия, которые в представленных уполномоченным учреждением данных были упомянуты неоднократно. Это не означает, что другие типичные несоответствия больше уже не встречаются. Например, у некоторых иностранных производителей все еще есть вопросы к требованию п. 70. (3.23) Правил GMP («Для хранения забракованных, отозванных или возвращенных исходного сырья, упаковочных материалов или продукции должны быть предусмотрены изолированные зоны»). Здесь можно также обратиться к результатам инспектирования производителей ЛС для медицинского применения. Например, еще в октябре 2017 года в одной из презентаций ФГБУ «ГИЛС и НП» был приведен комментарий о том, что требование наличия на складах изолированных зон относится в т. ч. и для полностью компьютеризированных систем хранения.

В период времени с апреля по июль 2018 года уполномоченным учреждением были выполнены пять повторных проверок производственных площадок, которые получили отказы в выдаче заключения в 2017 году. По результатам этого инспектирования всем площадкам были выданы заключения о соответствии требованиям Правил GMP. Интервал времени между первичными и повторными проверками этих площадок составил в среднем 8 месяцев.

В августе 2018 года на сайте ФГБУ «ВГНКИ» была опубликована статья о том, что все больше иностранных производителей, заинтересованных в поставках ветеринарных препаратов в Россию, соблюдают GMP-требования.

4 сентября 2018 года на официальном сайте Россельхознадзора в государственном реестре заключений о соответствии производителей требованиям Правил GMP была размещена информация о выдаче 23 заключений (включая 5 заключений, выданных по результатам повторных GMP-проверок) и 19 отказах в выдаче заключений иностранным производителям.

После первичных GMP-проверок, проведенных за 7 месяцев 2018 года, иностранным производителям было выдано 11 заключений (58%). По сравнению с результатами GMP-проверок, проведенных за 7 месяцев 2017 года, доля выданных заключений увеличилась в 1,5 раза, что действительно может свидетельствовать о том, что производители стали лучше готовиться к инспекциям.

Если говорить о российских производителях, то на 4 сентября 2018 года в реестре была размещена информация о выдаче 5 заключений.

Следует также согласиться с тем, что позитивная динамика может быть следствием более тесного взаимодействия Россельхознадзора и ФГБУ «ВГНКИ» с представителями бизнес-сообщества. В частности, можно отметить следующие проведенные мероприятия и выполненные действия за последние полгода:

- Совещание Референтной группы Россельхознадзора по вопросам инспектирования производителей на соответствие требованиям Правил GMP (март);

- Публикация на сайте Россельхознадзора перечня типичных нарушений, выявляемых при инспектировании производственных площадок производителей, с указанием критичности замечаний (апрель);

- Публикация на сайте Россельхознадзора ответов на некоторые часто задаваемые вопросы, связанные с инспектированием (апрель);

- Публикация на сайте Россельхознадзора перечня документов, необходимых для представления с целью расширения списка ЛС, на которые распространяется действие заключения о соответствии требованиям Правил GMP (май);

- Публикация на сайте ФГБУ «ВГНКИ» основных нарушений требований Правил GMP, допускаемых при производстве ЛС иностранными компаниями (май);

- Публикация на сайте Россельхознадзора реестра заключений о соответствии производителя

требованиям Правил GMP с указанием причины отказа в выдаче заключения (июнь);

- Круглый стол с представителями Россельхознадзора и ФГБУ «ВГНКИ» по вопросам инспектирования производителей ЛС для ветеринарного применения в рамках проведенной в Казани III Всероссийской GMP-конференции (август);

- Публикация на сайте ФГБУ «ВГНКИ» перечня наиболее часто встречающихся несоответствий при инспектировании производителей (сентябрь).

В августе 2018 года на круглом столе, организованном в рамках GMP-конференции, начальник Отдела инспекции производства на соответствие требованиям надлежащей производственной практики Данил Рудняев выступил с докладом на тему «Наиболее часто выявляемые нарушения при проведении GMP-инспекции производителей ЛС для ветеринарного применения». Также представители Минсельхоза, Россельхознадзора, ФГБУ «ВГНКИ» ответили на вопросы производителей о процедуре инспектирования (см. ниже).

Внесение изменения в перечень продуктов в процессе GMP-инспектирования; предоставление уполномоченному учреждению дополнительных материалов после окончания инспекции производственной площадки; направление уполномоченну органу плана корректирующих и предупреждающих действий (CAPA) в случае отказа в выдаче заключения:

- вносить изменения в перечень продуктов в процессе инспектирования (когда уже фактически проходит проверка) нельзя;

- все материалы, в том числе свидетельства устранения выявленных несоответствий, рассматриваются только в период проведения инспектирования;

- предложения по внесению изменений в Постановление Правительства РФ от 3 декабря 2015 года № 1314, направленные уполномоченным органом/уполномоченным учреждением в Минсельхоз и Минпромторг, пока не утверждены.

Приостановление реализации и применения лекарственных препаратов для ветеринарного применения в случае, если производителем в согласованный с уполномоченным органом срок не устранены нарушения требований Правил GMP, которые были выявлены в ходе проведения инспектирования (статья 65 часть 4 Федерального закона N 61-ФЗ, введенная Федеральным законом № 140-ФЗ):

- практическая процедура подачи CAPA в данном конкретном случае (согласование с соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти срока устранения нарушений требований правил GMP, которые были выявлены в ходе проведения инспектирования производителя ЛС и привели или могут привести к производству лекарственных препаратов для ветеринарного применения, причинивших или способных причинить вред жизни или здоровью животных) пока не отработана, вопрос будет рассмотрен.

Повторные GMP-инспекции - в случае отказа в выдаче заключения и в случае истечения срока действия выданного заключения:

- к моменту подачи заявления на повторную проверку производителем ЛС должны быть устранены все критические несоответствия, выявленные во время первичной проверки (и не должны оставаться не устраненными 5 и более существенных несоответствий), повторная проверка проводится в рамках ранее выявленных несоответствий, но это не означает, что во время нее не могут быть выявлены новые несоответствия;

- если во время повторной проверки, выполненной через 3 года со дня окончания проведения предыдущего инспектирования, производителем не устранены ранее выявленные несоответствия, то их критичность повышается.

Внесение изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье - в случае изменения методов контроля качества лекарственного препарата / GMP-инспектирование производителя:

- в связи с введенными изменениями в статье 31 Федерального закона N 61-ФЗ, процедура внесения изменений может выполняться параллельно с процедурой инспектирования производителя на соответствие требованиям Правил GMP - при необходимости внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для ветеринарного применения, в случае изменения методов контроля качества лекарственного препарата заявитель может представить в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти копию решения о проведении инспектирования производителя ЛС;

- во время проведения проверки производитель должен использовать только те методы контроля качества, которые были первично представлены в регистрационном досье.

Внесение изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье - в случае изменения и (или) дополнения производственной площадки лекарственного средства / GMP-инспектирование производителя:

- в связи с введенными изменениями в статье 31 Федерального закона N 61-ФЗ, процедура внесения изменений может выполняться параллельно с процедурой инспектирования производителя на соответствие требованиям Правил GMP - при необходимости внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для ветеринарного применения, в случае изменения и (или) дополнения производственной площадки ЛС заявитель может представить в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти копию решения о проведении инспектирования производителя ЛС;

- во время проведения проверки добавляемой площадки производитель должен предоставить инспекторам подтверждение начала выполнения процедуры внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье (в частности, в случае неправильных сведений о производственных площадках производителя лекарственного препарата для ветеринарного применения в досье) - данная информация будет рассмотрена и внесена в инспекционный отчет;

- если во время проведения проверки площадки будет выявлено, что отдельные стадии производства ЛС, заявленного к инспектированию, выполняется не на данной площадке (а на других производственных площадках), то это будет расцениваться как несоответствие требованиям регистрационного досье.

Расширение перечня ЛС, на которые распространяется действие заключения о соответствии требованиям Правил GMP:

- при изменении в период срока действия выданного заключения перечня производимых на той же производственной площадке и в тех же условиях ЛС, указанных в заключении, уполномоченный орган может принять решение о выдаче без проведения инспектирования нового заключения со сроком окончания действия ранее выданного заключения;

- если по результатам оценки документов, представленных в Россельхознадзор с целью расширения перечня ЛС, выяснится, что новые заявляемые ЛС производятся не в тех же самых условиях (например, в случае новых производственных корпусов/помещений/оборудования), то уполномоченный орган примет решение об отказе в выдаче нового заключения со сроком окончания действия ранее выданного заключения (в этом случае в уполномоченный орган необходимо будет представить новое заявление о выдаче заключения).

Практические рекомендации по устранению одного из типичных несоответствий, выявляемых при GMP-инспектировании производителей - отсутствие на складах изолированных зон для хранения забракованных, отозванных или возвращенных исходного сырья, упаковочных материалов или продукции:

- данное требование должно соблюдаться, как минимум, в отношении тех препаратов, которые поставляются на рынок РФ;

- на складе может быть выделен отдельный закрытый стеллаж, который изолирован физически (например, сеткой Рабица), что исключает доступ к хранящимся там сырью, материалам или продукции;

- размер изолированной зоны должен быть достаточным для хранения отклоненной, возвращенной или отозванной продукции - п. 65 (3.18) Правил GMP.   

Изменение методики определения размера платы за оказание услуги по инспектированию:

- Минпромторг уже выставлял на общественное обсуждение новую методику определения размера платы за оказание услуги по инспектированию иностранных производителей ЛС для медицинского применения и предельного размера платы за оказание указанной услуги (планируемый срок вступления в силу - октябрь 2018 года) - ожидается, что аналогичная методика для иностранных производителей ветеринарных препаратов будет также пересмотрена, с учетом специфики данного инспектирования.

Что дальше? GMP-инспектирование производителей ЛС для ветеринарного применения в рамках EAЭС:

- положения Правил GMP, касающиеся требований к производству ветеринарных ЛС, вступают в силу с 1 января 2021 года (Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденные решением ЕЭК от 3 ноября 2016 года № 77);

- однако в настоящее время инспектирование производителей ветеринарных препаратов на соответствие требованиям Правил GMP выполняет только российский уполномоченный орган, хотя в рамках EAЭС рассматривается концепция совместных GMP-инспекций.

Мы будем надеяться, что эффективное сотрудничество бизнес-сообщества с уполномоченным органом/уполномоченным учреждением продолжится, например, после встречи на Российской агропромышленной выставке «Золотая осень».

В заключение хотелось бы привести слова руководителя ФБУ «ГИЛС и НП» Владислава Шестакова из интервью представителю редакции «Регионы России» в мае 2018 года: «Вы знаете, у каждого инспектората есть свой почерк, свое лицо. Это нормально. С точки зрения подходов инспектирования у нас, я считаю, нет отличий от наших зарубежных коллег. Я не слышал никогда критики нашей работы с их стороны (от зарубежных коллег) в плане того, что мы делаем что-то неправильно, но они (зарубежные коллеги) кулуарно говорят о том, что российская инспекция очень строгая. На мой взгляд, это высокая оценка профессионализма нашей работы. Мы просто тщательно смотрим, и этому есть объяснение. Дело в том, что наш инспекторат сравнительно молодой, так как Россия никогда ранее не инспектировала иностранных производителей, которые поставляют свою продукцию на наш рынок. … И самое главное - мы должны быть убеждены, что продукция, поставляемая на российский рынок, безопасна, эффективна и качественна».